文|张sir
红曲，古代称为丹曲，又称红曲米、红曲酵素，主要为大米接种红曲菌发酵而成。
红曲在我国有一千多年的历史，其起源可追溯到汉朝。
红曲广泛应用于酿酒、中药、食物染色剂等方面，并具有调节血脂、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理作用。
主要成分是莫纳克林类、甾醇类、红曲色素类等，其中最主要的活性物质莫纳克林类有抗动脉粥样硬化的作用。
红曲因为含有天然的他汀结构，可通过影响肠道屏障结构、肠道炎症、调脂、抗氧化等多种途径抑制粥样斑块的形成。
使斑块逆转缩小，从而在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防及治疗中发挥作用。
目前以红曲中提取的有效成分精制而成的代表性中成药—血脂康，就是一种中等强度的天然调脂药物，具有调脂及调脂外的心血管保护作用，可降低冠心病事件的发生。
今天笔者就红曲在调脂、稳定斑块、抗氧化及调节肠道菌群中的作用，和大家交流探讨红曲抗动脉粥样硬化研究的相关进展。
一、红曲通过调脂影响动脉粥样硬化
脂代谢不均衡是引发动脉粥样硬化的始动因素。
脂代谢紊乱，可导致过多的胆固醇、复合糖、脂蛋白等物质在受损伤的血管内膜中积累。
引发纤维组织增生及钙质沉积，动脉管壁逐渐蜕变及钙化、增厚变硬、管腔狭窄从而导致粥样斑块的形成，最终出现动脉粥样硬化病变。
因此，血脂的调节对于预防动脉粥样硬化的发生非常重要。红曲中与调脂作用密切相关的主要活性成分是monacolinsk活性成分。
研究发现，monacolinsk具有两种结构式：内酯式和酸式，内酯式闭环结构本身不具备活性，需要人体肝脏产生的羟基酯酶水解成开环才具有药理活性。
monacolinsk闭环结构是一种前体非活性结构，进入人体后在肝脏经酯化酶催化，转化为开环结构后再与靶酶结合，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
由脂代谢紊乱所导致的动脉粥样硬化，临床上常采用中等强度的他汀类药物进行治疗。
而人工合成的他汀类化学性药物的副作用比较大，可能会出现头晕、头痛、肌肉痛和肌肉痉挛等症状，停药后血脂可能迅速反弹。
红曲中则含有天然的他汀结构，其结晶度较低，体内溶解度较高，能提高在肝脏中的生物利用度，更容易被胃肠吸收。
已有研究发现红曲中的monacolinsk可作为体内胆固醇合成酶hmg－coa还原酶的特异性抑制剂，通过降低甘油三酯和低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白而调节血液中脂质的含量，并影响动脉粥样硬化的形成及发展。
红曲中还含有大量的不饱和脂肪酸，特别是多不饱和脂肪酸，它们会通过抑制胆固醇的合成，促进胆固醇在血液中的运输。
抑制肠道黏膜刷状缘上皮细胞对食物脂质的吸收以降低血脂，减少脂质在受损伤的血管壁内膜沉积，防止管腔增厚狭窄，抑制粥样斑块形成。
也有研究发现，红曲在一定的条件下发酵，还可以产生氨基丁酸。
这是一种抑制哺乳动物中枢神经系统的重要神经递质，能够多方面调节机体功能，具有消除精神紧张、促进了激素分泌、提高机体免疫力和降血压等作用。
因此，当gaba含量较高时，可治疗高血压，减轻血液对血管内壁的冲击，从而减少了血管内皮细胞损伤的概率，要从源头上控制粥样斑块的形成。
血脂康就是从发酵红曲中提取出来的天然洛伐他汀。
除了具有红曲的优点之外，它还可以通过提高血清中一氧化氮的水平，维持血管舒张，抑制血小板的聚集和平滑肌细胞的增生，从而保护内皮细脉结构和功能的正常，以防止动脉粥样硬化的形成。
当身体处于亚健康状态或者其他疾病引起单纯性血脂升高且达不到临床用药标准时。
可以在进行饮食结构的调整、增加日常的体育锻炼及保持身心愉悦的基础上，应用红曲或者红曲提取物为主的保健品可以在一定程度上防止动脉粥样硬化的形成。
当然红曲也可与其他药物联合使用，需要注意的是联合用药时注意药物蓄积以及不良反应，并及时根据患者情况进行药物调整。
二、红曲可影响动脉粥样硬化斑块的稳定性
炎症在动脉粥样硬化斑块的发生和发展中发挥重要作用。
炎症因子，如白介素6和肿瘤坏死因子α的刺激使平滑肌细胞过度增殖，导致粥样斑块的形成，也可使血小板活化、聚集、分泌相关因子。
大量的低密度脂蛋白被氧化并沉积在血管内壁，斑块面积也进一步增大，从而加剧了动脉粥样硬化的进展。
有研究表明，经过红曲治疗后的动脉粥样硬化小鼠，它的斑块面积会减小，内皮细胞间的炎症得到了缓解。
然后分析原因发现，红曲通过抑制核转录因子的激活，抑制单核细胞与内皮细胞之间的粘附，直接或间接地缓解了炎症反应，从而抑制动脉粥样硬化的形成与发展。
no是内皮细胞功能和血管稳定的关键，且有多种抗动脉粥样硬化的特性。
其中内皮一氧化氮合酶具有同源二聚体的结构，当其钙/钙调蛋白结合位点被caveolin－1占据时，no就会减少，继而出现血管舒张和内皮功能障碍，从而增加了粥样斑块形成的概率。
有研究发现，红曲可上调血管内皮及红细胞中enos的表达，这一过程主要由红曲中的莫纳可林发挥作用。
这种hmg－coa还原酶抑制剂，经过证实可通过pi3k／pkb／akt信号通路增强enos活性，增加血浆中no含量及改善异常血液流变学。
当enos／no升高及改善血液流变学后会缓解动脉粥样硬化的发展。
此外，红曲可通过降低细胞间黏附分子－1、血管细胞间黏附分子－1、基质金属蛋白酶2的水平、增加血清中巨噬细胞移动抑制因子浓度。
削弱巨噬细胞和淋巴细胞向主动脉壁的浸润以及减少了炎症细胞的聚集来降低粥样斑块破裂的风险和预防血栓形成。
此外，红曲中的代谢产物也会通过多种途径来降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的含量，提高高密度脂蛋白胆固醇的含量。
通过hdl将胆固醇逆向运输到肝脏排出体外，抑制了内源性胆固醇的形成，加快了循环血液中胆固醇的快速分解，从而达到达定斑块的作用。
三、红曲提高机体的抗氧化能力
抗氧化能力不仅可以限制血小板的活性，降低凝血级联反应，还可以使内皮细胞衍生一氧化氮的机制恢复正常。
扩张血管、抑制血小板的聚集及平滑肌细胞的增殖等，降低粥样斑块的形成，因此预防动脉粥样硬化初期病变的关键要素之一是抗氧化。
从血管内皮炎症的开始到动脉粥样硬化的形成，氧化应激反应贯穿于全程。
氧自由基会造成血管内皮细胞的损伤，使ldl－c进入动脉内膜转变为氧化ldl，形成泡沫细胞，使内皮增厚，脂质堆积，从而形成粥样斑块。
血红素氧合酶1是一种关键的抗氧化、抗炎和抗凋亡分子的酶。
通过核因子红细胞相关因子2在细胞核中积累介导，产生了催化血红素分解代谢成亚铁、一氧化碳和胆绿素的作用。
研究发现了红曲具有清除自由基的能力，可以通过提高ho－1的抗氧化作用，降低了内皮细胞中ros水平，从而减轻氧化应激反应，缓解动脉粥样硬化的进展。
此外，红曲还可以通过增加nrf－2的核转位，促进了ho－1的表达，来提高机体的抗氧化能力，防止动脉粥样硬化的形成。
研究报道，红曲中主要发挥抗氧化作用的物质是红曲红色素，它具有很强的清除二苯基－三硝基苯肼自由基和抑制黄嘌呤氧化酶的能力。
红曲红色色素组具有较强抗氧化能力，清除羟自由基、dpph等自由基的能力明显高于同浓度的维生素c。
此外，红曲发酵后会分离出辅酶q10，这种物质不仅可以改善线粒体的呼吸功能，促进了氧化磷酸化反应，还可以抑制线粒体的过氧化，保护生物膜的完整性，防止粥样斑块的形成。
当然，人体内本身就有许多的抗氧化成分，血清超氧化物歧化酶就是一种重要的抗氧化酶，它能够催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢。
清除内源性活性氧防止ros诱导的氧化应激反应，在机体氧化与抗氧化平衡中起到至关重要的作用。
谷胱甘肽过氧化物酶同样具有清除氧自由基、保护细胞免受氧化损伤的作用。
一般来说体内sod和gsh－px酶的活力越高，表明机体清除自由基的能力越强。
研究发现红曲可以通过提高红细胞内sod的活力，降低了红细胞中不饱和脂肪酸的含量。
提高血液中gsh－px活力，清除机体内的超氧阴离子，减少了机体受自由基的攻击，提高了其抗氧化作用，减少动脉粥样硬化的发生概率。
四、红曲影响肠道菌群产生抗动脉粥样硬化作用
肠道微生物群执行多种功能，并且能与宿主进行互动，产生了相互影响，肠道菌群的组成变化和肠道菌群的功能失调对于动脉粥样硬化的发生和发展有着重要的影响。
研究发现，小鼠肠道中按相对丰度大小排在前四位的优势菌门为厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门和拟杆菌门。
当厚壁菌门含量较多时，会更有效地吸收食物中的脂肪，导致肥胖，胆固醇增高等，从而诱导粥样斑块的形成。
而疣微菌门含量较低时，会通过抑制机体的新陈代谢，诱导脂肪堆积，从而使血脂水平升高，促进粥样斑块的形成。研究发现小鼠高脂饮食后血脂水平升高，
脂代谢紊乱，肠道菌群的结构和数量发生变化，导致了粥样斑块的形成，当在小鼠饮食中加入红曲后，显著增加了小鼠肠道菌群的多样性。
血脂水平下降的同时脂代谢紊乱也得到了缓解，粥样斑块的面积也有明显的缩小。
主要原因是红曲干预后，小鼠肠道菌群的多样性发生了改变。
其中厚壁菌门丰度显著降低，同时也增加疣微菌门的含量，从而降低了粥样斑块形成的概率。
此外，肠道菌群失调还可引起紧密连接蛋白表达异常，肠道紧密连接的结构和功能受损，导致肠道黏膜通透性增加，促使致炎物质入血诱发动脉粥样硬化。
研究发现红曲可通过上调紧密连接中claudin蛋白和闭锁连接蛋白－1的表达。
降低肠道黏膜的通透性，改善肠道屏障的受损程度及减少肠道炎症的发生，以防止粥样斑块的形成，降低了动脉粥样硬化病变的发生率。
同时，研究中还发现了红曲的次代谢产物例如红曲红色素、红曲黄色素等对于肠道菌群的多样性、降脂、消炎等也有一定的作用。
总结
红曲用于治疗动脉粥样硬化具有多种优势，可以通过调脂、抗氧化、修复肠道屏障等多种途径影响动脉粥样硬化的发展，且安全高效且副作用较小。
但是作为中药，需要长时间服用方可见效，除了使红曲颗粒变小促进在肠道中的吸收外。
如何与其他药物搭配使用，将药用价值在短期内发挥到最大，以及红曲作用的具体分子机制，还值得进一步探索研究。
此外，根据红曲治疗应用方向的不同设立不同的标准，探索规范药物的使用方法，对于进一步开展中药材的研发和应用也将有很好的参考价值，以及其治疗经验的积累。
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