全球糖尿病患者已超过3.82亿，我国已有1亿糖尿病患者，还有一半的成年人处于糖尿病前期。我国糖尿病患者中95%为2型糖尿病，其中＞50%的患者合并高血压、血脂异常等多种心血管危险因素。糖尿病的治疗，不仅仅是要控制血糖，还要预防动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病等多种并发症的发生；因此，具有良好的降糖效果并有调脂、降压、心肾保护等多方面作用的胰高血糖素样肽-1（glp-1）类似物就成为合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心血管极高危/高危风险、慢性肾脏病中一种甚至多种疾病的2型糖尿病患者的首选药物，或者是选择sglt2抑制剂。
一、 glp-1与 glp-1类似物
人体进食以后，受进食和血糖升高的刺激，肠道细胞会分泌胰高血糖素样肽-1（glp-1），它以葡萄糖依赖的方式调节β细胞分泌胰岛素和抑制α细胞分泌胰高血糖素,从而维持血糖的稳定；2型糖尿病患者 glp-l 的分泌不但减少，而且对 glp-l 的敏感性降低；胰高血糖素样肽1具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌、延缓胃排空、减少食物摄入等多种有利血糖控制和身体健康的生理作用，但是glp-1释放入血后很快被二肽基肽酶ⅳ降解，其在体内的半衰期只有2分钟,很难持久发挥它的生理作用。科研人员利用从美洲毒蜥唾液腺中提取的生物活性肽，人工合成了glp-1类似物，如利司那肽、艾塞那肽、洛塞那肽，其氨基酸序列与人glp-1同源性较低，只有50%左右；科研人员还通过对人glp-1分子结构进行局部修饰加工而生成glp-1类似物，如利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽等，其氨基酸序列与人glp-1的同源性≥90%以上。glp-1类似物具有天然glp-1一样的生物活性，但是能够对抗dpp4酶的降解，药物半衰期明显延长，因此能够更加持久地发挥降糖等作用。
二 、两种常用的glp-1类似物（艾塞那肽和利拉鲁肽）的比较
艾塞那肽是从毒蜥唾液腺中提取的生物活性肽，与天然的glp-1有53%的同源性，主要经肾排泄，皮下注射后血药浓度可持续6h。利拉鲁肽是对人glp-1进行改造后得到的glp-1类似物，与天然glp-1有＞97%的同源性，对抗dpp-ⅳ降解的能力增强且不被肾脏排泄，血浆半衰期达12h。
利拉鲁肽与艾塞那肽相比，降低hba1c（1.12% vs 0.79%）和fpg（1.61 vs 0.60mmol/l）的作用更强。与利拉鲁肽相比，艾塞那肽显著降低早餐后和晚餐后血糖，降低午餐后血糖无明显差异。利拉鲁肽改善β细胞功能的作用显著强于艾塞那肽。两者均有很好的耐受性。在持久恶心和频繁的轻微低血糖的报道方面，利拉鲁肽要少于艾塞那肽，二者的腹泻比例相似。利拉鲁肽对血糖控制和β细胞功能的改善要好于艾塞那肽，对血压和体重的影响两者相似。
二、glp-1类似物的作用
1、促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素
与其他降糖药物相比，glp-1类似物弥补了2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌不足以及具有独特的抑制餐后胰高血糖素升高的作用，使血糖控制更符合生理特点，这类药物降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，能明显降低餐后血糖且又不引起严重低血糖。利拉鲁肽结合饮食控制也能很好降低空腹血糖（fpg）和甘油三酯。
2、促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡
使用传统的磺脲类等降糖药，虽然能够理想控制血糖，但并不能阻止胰岛β细胞功能的衰竭。glp-1及其类似物不仅有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌作用，还有改善胰岛β细胞、a细胞功能的作用，表现为刺激β细胞增殖、抑制β细胞凋亡，从而保护和改善胰岛β细胞功能，能够从根本上改善糖尿病的病情，并不只是单纯降低血糖；。
3、降低体质量和改善胰岛素抵抗
glp-1及其类似物通过抑制胃肠道蠕动和胃酸分泌、延缓胃排空、降低食欲等多种途径使体重下降；还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑）使人体产生饱腹感和食欲下降。有研究显示，与奥利司他相比，治疗1年时，利拉鲁肽治疗组的体重比奥利司他（一种减肥药）组平均多降低了3.8kg；治疗2年时，利拉鲁肽组体质量平均下降了7.8kg，比奥利司他组多降低了3kg。
利拉鲁肽不仅降低体重、体重指数（bmi）、腹围，内脏脂肪，而且显著降低总脂肪的面积，尤其是皮下脂肪。glp-1类似物能够增强外周组织的葡萄糖利用和减少肝糖输出，刺激β细胞增殖、抑制β细胞凋亡，保护和改善胰岛β细胞功能，因此结合饮食控制能明显改善胰岛素抵抗；
4 、保护心血管及降压
研究显示，持续应用glp1类似物，可使代谢综合征的患病率显著下降，并且能够改善血压和血脂等心血管危险因素。glp1类似物能提高心肌血流量以及减轻st段抬高型心肌梗死的缺血再灌注损伤，使心肌梗死面积直接减少，能改善内皮功能以及合理控制氧化应激的发生，glp-1及其类似物通过一氧化氮（no）和非no途径，使no合成增多，进而使动脉内膜增生减缓，内皮细胞活性改善。
glp-1类似物有对收缩压有一定程度的降低作用，对舒张压无明显影响。降低sbp的效应出现在治疗的早期，而且前2周降低幅度最大。这类药物能降低糖尿病患者血压的原因：一方面可能是继发于其他心血管危险因素的改善，另一方面可能是由于改善了糖尿病患者血管内皮功能；再有就是其利尿、排钠作用。。
5、对非酒精性脂肪性肝病（nafld）和肾、肺组织的有益作用
糖尿病患者常合并nafld。利拉鲁肽可以改善肝细胞炎症、纤维化以及降低体质量，进而阻止nafld的进程。比较利拉鲁肽、西格列汀和吡格列酮对nafld作用的研究显示，3组的丙氨酸转氨酶（alt）和天冬氨酸转氨酶（ast）均明显改善；利拉鲁肽组和吡格列酮组的ast血小板计数率指数（apri）显著改善，西格列汀组无明显改善。
glp-1类似物具有潜在的肾保护作用，舒张肺动脉并促进ⅱ型肺泡细胞上表面活性物质的释放，以及增强学习和记忆功能、保护神经。
三、glp-1类似物的不良反应
glp-1类似物的主要不良反应是胃肠道反应，荨麻疹等变态反应少见，症状通常为轻至中度，大多数患者可以耐受，无需停药。接受艾塞那肽和利拉鲁肽治疗的患者中也有胰腺炎的报道，目前还不确切清楚这些药物是否可以引起胰腺炎。但是，因为有这个可能性，建议不要将这类药物用于有胰腺炎病史和疑诊胰腺炎的患者。国内也有应用dpp-4抑制剂西格列汀引起急性胰腺炎的个案报告。
四、glp-1类似物与其他降糖药的比较
艾塞那肽与门冬胰岛素70/30相比，降低hba1c的作用无显著差异，而发生低血糖事件显著降低；
对二甲双胍（met）和磺酰脲类药物（su）都不能控制的糖尿病患者，使用艾塞那肽与甘精胰岛素，降低hba1c的效果相似；艾塞那肽降低餐后血糖的效果更显著，而甘精胰岛素对降低空腹血糖的效应更显著。
艾塞那肽降低hba1c和空腹血糖的效应不亚于met和吡格列酮，而且显著高于西格列汀。利拉鲁肽降低hba1c和fpg的作用强于格列美脲。
五、glp-1类似物与其他降糖药联合治疗糖尿病
glp-1类似物与磺脲类、二甲双胍或噻唑烷二酮类等降糖药物联合治疗的效果会更好。对于接受格列美脲和（或）met治疗的患者，加用利拉鲁肽比加用罗格列酮降低hba1c、fpg和ppg的作用更明显。使用罗格列酮和met治疗的患者，加用利拉鲁肽可显著降低hba1c，fpg和ppg
对于接受二甲双胍或吡格列酮或二者联合治疗的患者，艾塞那肽联合甘精胰岛素比单用甘精胰岛素可更大幅度地减少hba1c、早餐后和晚餐后血糖，而对空腹血糖的影响无显著差异。
glp-1类药物有良好的安全性、耐受性和有效性，并且能降低体重、降低收缩压、降低血脂增强β细胞功能、兼顾糖尿病并发症的防治。无论是单一疗法还是联合其他降糖药，均较对照组有更好地降低血糖的疗效，特别是对那些超重和肥胖、餐后血糖升高为主的患者。目前每周注射一次的长效glp-1类似物司美格鲁肽（利拉鲁肽周制剂）已经在国内上市使用，口服glp-1类似物也在国外上市了，希望还有更多的作用时间更长、给药更方便、安全性更高、价格更低廉的glp-1受体激动剂为糖尿病患者提供更多、更好的选择。
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