铁的曾经
我们所生活的这个水蓝色星球里，铁是含量第二丰富的金属，约占地壳质量的三分之一。人类最早从陨石中发现了铁的存在。而后炼铁技术精进，便进入了铁器时代[1]。那么人类又是从什么时候发现铁与人类健康的秘密的呢？
1746年，在血红蛋白没有被发现之前，人类就在血液里发现了铁的存在[2]。1928年，证明了贫血是由铁缺乏造成的，强化铁的奶粉可以预防或减轻贫血。1973年，世界卫生组织（who）公布的14种人类必需微量元素中便有铁的一席之地[3]。
我们所熟知的铁
- 铁的分布
人体中的铁可以分为两类，一类是功能性铁，一类是贮存性铁。
图1 人体内铁循环[4]
功能性铁是铁主要的存在形式。其中约70%的铁存在于血红蛋白中，3%存在于肌红蛋白，1%存在于含铁酶类（细胞色素、细胞色素氧化酶、过氧化物酶与过氧化氢酶等）。血红蛋白是红细胞内运输氧的特殊蛋白质。由于与每日铁需求量相比，循环铁的含量相对较小，因此需要不断地从衰老的红细胞中回收铁以维持身体需求[3]。
贮存性铁以铁蛋白（ferritin）和含铁血黄素（hemosiderin）形式存在于肝、脾与骨髓的单核-巨噬细胞系统中，约占体内总铁含量的25-30%[3]。
2. 铁的吸收和转运
膳食铁分为血红素铁（heme iron）和非血红素铁（non-heme iron）。血红素铁的主要来源是动物性食物，比如肉类和家禽，这类铁的吸收率高达15%-35%。非血红素铁的来源是植物性食品和乳制品，比如谷物和蔬菜，吸收率较低，从2%-20%不等[3]。
膳食铁的吸收主要在十二指肠和空肠上端。非血红素铁在吸收之前，必须先还原成亚铁离子（fe2 ），由二价金属离子转运蛋白（dmt1）介导吸收。
膳食铁通过dmt1介导吸收到肠上皮黏膜层后，必须要与细胞内的转铁蛋白（transferrin，tf）结合，使铁成为可溶性化合物，再被细胞摄取利用。失去铁的转铁蛋白会返回细胞表面，并从受体上解离下来，回到循环中再次与铁结合[4]。转铁蛋白就像一艘船，把乘客安全送到目的地以后便会再次返回到起点，随时待命接送下一批乘客。
图2 铁凋素-膜铁转运蛋白通路[5]
体内的铁稳态是受严格调控的。肝源性激素——铁凋素（hepcidin）是调节全身性铁稳态的关键因素。铁浓度增加会诱发铁凋素的产生，随后引发体内唯一的铁输出蛋白——膜铁转运蛋白的降解，从而减少巨噬细胞和肠细胞中的铁流出到循环中。相反，当铁缺乏的时候，铁凋素的分泌也会被下调[6]。
我们所不熟知的铁
提到铁我们最先想到的常常会是两种与铁缺乏有关的疾病：缺铁性贫血和异食癖。但其实铁在我们体内扮演的角色远没有那么简单。
- 铁稳态与癌症
过去的四十年里，铁在细胞增殖和癌症中的作用受到了相当大的关注[2]。研究人员发现癌细胞增殖对铁的需求比正常细胞更高，并尝试开发铁螯合剂来选择性地清除癌细胞[7]。研究表明与正常的乳腺上皮细胞相比，恶性乳腺细胞系中的膜铁转运蛋白水平降低，这是由膜铁转运蛋白的mrna减少和乳腺癌细胞中铁凋素表达的增加引起的。当研究人员将膜铁转运蛋白重新引入乳腺癌细胞，再植入小鼠体内，观察到乳腺癌细胞的增殖减少了。研究人员还发现乳腺癌细胞中低浓度的膜铁转运蛋白与高水平的不稳定铁池有关[8]。这也侧面应证了铁与癌细胞增殖的密切关系。据统计，体内高膜铁转运蛋白浓度的乳腺癌患者的10年生存率高达90%[2]。
2. 铁死亡与神经退行性疾病
铁死亡是一种新提出的细胞死亡形式，主要是由脂质活性氧的产生和降解之间不平衡引起的，区别于细胞自噬，细胞凋亡和细胞坏死。体内过量的铁会以铁蛋白的形式储存防止细胞毒性，但当与铁结合的复合物达到饱和时，铁就可以直接催化细胞质中自由基的形成，或通过芬顿反应产生活性氧（ros），从而导致细胞死亡[9]。
图3 铁死亡在神经系统疾病、心脏病、肝脏疾病、胃肠道疾病、肺部疾病、肾脏疾病、胰腺疾病等发挥重要作用[7]
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，它的主要病理特征是富含铁的黑质致密部中多巴胺能神经元的退化[10]。研究人员发现，铁螯合剂可以减少氧化应激并增加多巴胺的活性，改善患者的运动神经症状，减少运动功能的恶化，从而在帕金森病早期产生神经保护作用[11]。因此，抑制多巴胺神经元的铁死亡或成为帕金森病的治疗方向。
3. 铁死亡与缺血性卒中
缺血性卒中的发病率很高，约占卒中的70-80%[12]。严重缺血性和缺氧性脑损伤后，基底神经节丘脑膜、脑室周围和皮质下白质区域都有明显的铁沉积[13]。研究表明，在缺血性卒中的小鼠模型中，神经元的谷胱甘肽水平显著降低，脂质过氧化程度升高，谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，这都与铁死亡诱导的细胞死亡的特征相吻合[14]。此外越来越多的证据表明，抑制细胞铁死亡可以显著降低缺血性卒中的疾病严重程度，并且可以改善预后，促进功能恢复[15]。
人体这个有机生命体，含有自然界中存在的各种元素。流淌在我们身体里的铁即便是微量元素，对人体健康也有着举足轻重的作用。古人好用金戈铁马，铮铮铁骨来形容英勇的士兵，如果从现代医学的角度再解读这些成语，便觉得古人不仅有才华，还拥有未卜先知的超能力呢！
参考文献
1. nat chem. 2009;1(5):420.
2. biochim biophys acta. 2012;1820(3):161-187.
3. 中国营养科学全书.人民卫生出版社.
4. j res med sci. 2014;19(2):164-174.
5. science bulletin 66.17 (2021): 1806-1816.
6. nature. 2020;586(7831):807-811.
7. biochim biophys acta. 2009;1790(7):702-717.
8. sci transl med. 2010;2(43):43ra56.
9. cell death dis. 2020;11(2):88.
10. mol metab. 2022;61:101502.
11. neurobiol dis. 2016;94:169-178.
12. biochem pharmacol. 2018;156:99-108.
13. int j mol sci. 2019;20(6):1293.
14. front cell neurosci. 2021;15:632354.
15. oxid med cell longev. 2021;2021:9991001.
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